从2013年我国启动单独二孩政策，到现在三孩生育政策的落地，有生育意愿的家庭会普遍关注备孕、顺利怀孕的问题。
成功孕育一个新生命包含着卵子的成长、排出、受精、着床和发育，任何一个环节的问题都可能导致不孕。对于有正常性生活，未避孕一年未妊娠，称为不孕症。
根据卫健委网站公布的数据，中国全国范围内不孕症的发生率大约在7%-10%。不孕不育女方因素约占40%，男方因素约占30%-40%，男女双方因素约占20%-30%。
在不孕不育症中，女方因素以排卵障碍和输卵管因素居多。一些病症会导致排卵障碍，包括多囊卵巢综合征、低促性腺激素性性腺功能低下、卵巢早衰和先天性性腺发育不良等。本文主要针对卵巢早衰这一诱因及其治疗情况进行介绍。其他不孕不育症诱因-宫腔粘连见文章
定义
卵巢早衰说明卵巢功能存在问题。根据中国最新的早发性卵巢功能不全专家共识，卵巢早衰有以下几个相关概念：
1. 早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)：指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或稀发月经）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。
2. 卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)：女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH>40U/L)和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。
3. 卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve, DOR)：辅助生殖领域中的常用名词，尚无确切定义，常指双侧卵巢的窦卵泡数
近年来，学界普遍认为POF概念存在局限性，无法体现疾病的进展性和多样性，仅代表卵巢功能衰竭的终末阶段，故目前更倾向于采用POI为疾病名称。因此许多文章会把卵巢早衰并入POI进行分析与讨论。
POI也有被称为原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)。2016年，欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)发表了最新的“POI处理指南”；同年，国际绝经协会(IMS)最新发表的“中年女性健康管理及绝经激素治疗的推荐”中提及POI的诊治。两个指南中将“原发性(primary)”换称为“早发性(premature)” 且ESHRE 指南将FSH 的诊断阈值(40U/L)降为25U/L，旨在早期发现卵巢功能不全的女性，以达到早诊断、早治疗的目的。
流行病学与病因
01
流行病学
自发性POI并不少见；据估计，大约有0.3%-1.1%的育龄妇女过早绝经。在40岁以下的女性中，POI的发生率随着年龄的增长而稳步增加。20岁以下、20-30岁和30-40岁女性POI发病率分别为0.01%、0.1%和1%。
我国POF的发生率约为1%~2%，累及约200万育龄期女性，而且有逐年上升的趋势。相对于西方高加索（确诊年龄36岁）及塞尔维亚人群（确诊年龄34.2岁），中国POF患者发病年龄更年轻化，平均确诊年龄只有29.8岁（育龄期），发病早可能与人种差异及营养状况有关。
当POI发生在青春期前，如特纳综合征(Turner syndrome，TS)又叫先天性卵巢发育不良综合征，在女性新生儿中发病率约为1/2500。患者无内源性雌激素，需要早发现早治疗，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，以利于青春期发育。
02
病因
POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等。半数以上的POI患者病因不明确，称为特发性POI。
2.1遗传因素
遗传因素占POI病因的20%~25%，包括染色体异常和基因变异。10%~13%的POI患者存在染色体数量或结构异常，散发性POI患者的染色体异常率高于家族性患者，原发性POI患者染色体异常率显著高于继发性POI患者。
（1）X染色体异常：染色体异常中X染色体异常率可高达94%，45,X及其嵌合、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位是常见的异常染色体核型。
（2）常染色体异常及相关致病基因：约2%的POI患者与常染色体重排相关。已发现的致病基因包括：生殖内分泌相关基因（FSHR、CYP17、ESR1等）、卵泡发生相关基因（NOBOX、FIGLA、GDF9等）、减数分裂和DNA损伤修复相关基因（MCM8、MCM9、CSB-PGBD3等）。但中国POI 患者致病基因的突变频率一般
（3）综合征型POI的相关致病基因：以POI为临床表型之一的遗传性综合征，如睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等的候选致病基因包括FOXL2、EIF2B和ATM等，但具体机制多数不清。
2.2医源性因素
常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗。手术（如卵巢囊肿手术和子宫内膜异位手术）可引起卵巢组织缺损或局部炎症、影响卵巢血液供应而导致POI。化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能，其对卵巢功能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。年龄越大对放疗的耐受性越差，越易发生POI。
2.3自身免疫性卵巢损伤
（1）自身免疫性肾上腺疾病：自身免疫性肾上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%～80%。21-羟化酶自身抗体(21OH-Ab)和肾上腺皮质抗体(ACA)对于自身免疫性POI的诊断具有高度敏感性。
（2）自身免疫性甲状腺疾病：与POI相关的自身免疫性甲状腺疾病占所有POI的14%～27%。目前，甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)是自身免疫性甲状腺疾病最敏感的检测指标。对于TPO-Ab筛查阳性的患者应该建议其每年筛查促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)。
2.4环境因素
包括病毒感染、环境污染、水源污染、吸烟等可引起卵细胞破坏，导致卵巢衰竭。其中，各种感染（病毒和细菌）包括腮腺炎、卵巢炎、肺结核、疟疾、水痘都与POI有关，在多数情况下，一旦感染造成的损害得到缓解，卵巢功能就会恢复正常。
临床表现及诊断
01
临床表现
不孕不育是卵巢早衰的其中一种表现。POI患者可有一种或多种以下表现：
1.1症状
（1）月经改变：原发性POI表现为原发性闭经；继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退，会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从DOR至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。（2）生育力低减或不孕：生育力显著下降；在DOR的初期，由于偶发排卵，仍然有5%~10%的妊娠机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。（3）雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等（证据等级Ⅱa）。（4）其他伴随症状：其他伴随症状因病因而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。
1.2体征
原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变，出现相应的伴随体征。继发性POI患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。
02
诊断标准
2.1辅助检查
（1）基础内分泌（血清基础FSH、雌二醇等）。
（2）经阴道超声检查：双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径2~10mm的AFC之和
（3）血清AMH：血清AMH≤7.85pmol/L（即1.1ng/mL）。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差，提示POI的风险增加。
（4）遗传、免疫相关的检查：包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。
2.2 诊断标准
（1）年龄
（2）月经稀发或停经至少4个月以上；
（3）至少2次血清基础FSH>25 U/L（间隔>4 周）。亚临床期POI：FSH 水平在15~25U/L，此属高危人群。
03
病因诊断
结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。需与以下情况相区别：妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)等。
现有治疗方式及费用
01
生活方式的调整
平衡膳食、维生素D和钙的充分摄入、负重锻炼、维持适宜的身体质量、戒烟是重要的干预措施。
02
激素补充治疗(hormone replacement therapy，HRT)
POI的治疗策略主要为缓解雌激素水平低下症状，降低远期风险—预防心血管疾病、保护骨骼健康、改善神经认知功能，提高患者生活质量干细胞治疗不孕不育费用，因而在无禁忌证时，建议POI女性积极行HRT。
根据《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》，常用的HRT药物包括：
（1）雌激素：①口服给药途径：戊酸雌二醇、结合雌激素等天然雌激素。②经皮给药途径：半水合雌二醇贴、雌二醇凝胶。③经阴道给药途径：雌三醇乳膏、结合雌激素软膏、普罗雌烯阴道胶囊。
（2）孕激素：天然孕激素包括微粒化黄体酮胶丸和胶囊。合成孕激素包括孕酮衍生物、17α-羟孕酮衍生物和19-去甲睾酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮。初步研究提示，HRT时应用天然孕激素或地屈孕酮与其他合成孕激素相比，可能具有较低的乳腺癌发生风险（证据等级Ⅱb）。
HRT不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。需要特别说明的是，正常年龄绝经的女性接受HRT 后主要风险为乳腺癌和血栓，这也是HRT主要的禁忌证。有研究表明，POI患者在女性正常绝经年龄（即50岁左右）前HRT不增加乳腺癌风险。HRT后的血栓风险主要与年龄有关，而POI患者较年轻，本身是血栓的低危人群，故行HRT时无需考虑血栓风险。
若无禁忌证，POI患者均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠的机会，对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用短效复方口服避孕药(combined oral contraceptives，COC)；有生育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗，在此基础上给予其他助孕治疗促使妊娠。与COC相比，HRT对骨骼及代谢有利的证据更充分。
（1）原发性POI（如特纳综合征）：大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，应在结合患者意愿的情况下，建议从12~13岁开始干细胞治疗不孕不育费用，从小剂量开始进行雌激素补充。起始剂量可为成人剂量的1/8～1/4，模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素（证据等级Ⅰb），促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化，在2~4年内逐渐增加雌激素剂量；有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜，无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时，有子宫的POI患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗（参照下文的“继发性POI”）。治疗期间应监测骨龄和身高的变化，对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高增长停止。
（2）继发性POI：有子宫的POI患者雌激素治疗时应添加孕激素，推荐雌孕激素序贯疗法。无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，可经阴道局部补充雌激素。
03
非激素治疗
对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。
（1）植物类药物：包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚未完全明确。
（2）植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激素类物质，主要为杂环多酚类，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力。
（3）中医药：包括中成药、针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等，其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。中国传统医学认为发生卵巢衰竭的主要原因在于肾虚，所以在治疗上以滋肾阴补肾阳为主，同时根据患者的具体情况辨证施治。
POI非激素治疗的临床证据非常有限，尚不能作为HRT的替代方案，仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。
04
POI患者的生育问题
POI患者并非一定不能生育，尤其是在POI诊断后的早期，约5%的POI患者可能自然妊娠，但大多数希望妊娠的患者需寻求辅助生殖治疗。随着生殖内分泌学科的发展，促排卵技术广泛应用，许多临床医师尝试采用各种促排卵方案诱发POI患者排卵，在HRT的基础上进行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)，2016年有学者报道行IVF-ET助孕的POI患者妊娠率仅为7.7%。
以上临床表现、检查、诊断、治疗方案可汇总为图1。
▲图1. POI的简要诊治流程图
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